阿帕他胺（apalutamide）是一种新型口服非甾体抗雄激素药物，可直接与雄激素受体（androgen receptor，AR）的配体结合域结合抑制雄激素与AR的结合、AR核易位和AR介导的转录，进而诱导肿瘤细胞死亡[1]。两项全球多中心RCT研究（SPARTAN研究[2]和TITAN研究[3]）先后证实阿帕他胺联合雄激素剥夺疗法（androgen-deprivation therapy，ADT）相比安慰剂联合ADT可显著降低非转移性去势抵抗性前列腺癌（non-metastatic castration-resistant prostate cancer，nmCRPC）和转移性去势敏感前列腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）患者的疾病进展风险和死亡风险。基于这两项关键的Ⅲ期临床试验，阿帕他胺相继被美国食品药品监督管理局、欧盟药物管理局和中国国际药品监督管理局批准用于nmCRPC和mCSPC的治疗。
新型的抗肿瘤药物近年来临床使用逐渐增多，出现了与以往传统药物诱导的皮肤不良反应不同的临床表现，现有报告的新型靶向药物的皮肤不良反应的常见表现有：发疹性型药疹、痤疮样皮疹、手足综合征、皮肤瘙痒、甲沟炎及甲周化脓性肉芽肿、白癜风、毛发改变、口腔炎等，少见重症的不良反应有：重症多形红斑（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN）、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS）、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）等。考虑到出现皮肤不良反应的概率远高于变态反应范畴，甚至可能属于药物本身药理作用在非靶器官的作用，还有相当一部分发病机制不明确。
在TITAN研究中[3]，阿帕他胺组报道的皮肤不良反应有：皮疹、红斑、表皮剥脱、丘疹、斑丘疹、脓疱、水疱、蝶形皮疹、痒疹、泛发性皮疹、生殖器皮疹、口腔溃疡、口腔炎、荨麻疹、系统性红斑狼疮样皮疹、多形红斑、剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症等。在SPARTAN研究和TITAN研究中，阿帕他胺组的皮疹发生率分别为191/803(23.8%)及142/524(27.1%)。最常见的报道是皮疹，全身性皮疹和斑丘疹，发生率分别为167/1327 (12.6%)，53/1327和60/1327 (4.5%)。其中日本患者参与的PCR1008研究中，35/68(51.5%)的患者出现皮疹，其中皮疹，全身性皮疹和斑丘疹发生率分别为13/68（19.1%），11/68（16.2%)和11/68（16.2%）, 高于全球观察到的水平，少见皮疹、多形红斑及口腔炎的发生率3/68（4.4%）也高于全球水平，6/1327（0.45%）和10/1327 （0.75%）[4]。
2022年阿帕他胺在我国通过医保双通道，使得越来越多的中国非转移性去势抵抗性前列腺癌和转移性去势敏感前列腺癌的患者可及该药，随之而来出现不少药物不良反应报道，目前临床已经碰到的临床表现有：皮肤瘙痒、皮肤干燥、发疹性药疹、重症多形红斑、中毒性表皮坏死松解症、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应等，但目前还没有明确的数据报道。参照日本人群的数据，我国的阿帕他胺引起的皮疹发生率估计在30%左右，需引起重视。
根据体表受累面积(BSA)可将皮疹严重度分为3个等级:（1）Grade 1级：<10% BSA; （2）Grade 2级：10%~30% BSA；（3）Grade 3级：30% BSA。在SPARTAN研究和TITAN研究中，阿帕他胺组Grade 1级发生率分别为69/803 (8.6%)和57/524 (10.9%)；Grade 2级发生率分别为80/803 (10.0%) 和52/524 (9.9%)；Grade 3级发生率分别为42/803 (5.2%) 和33/524 (6.3%)。在SPARTAN研究和TITAN研究中，阿帕他胺出现皮疹的中位时间是用药后的82天和80.5天。在SPARTAN研究中，81%的出现任何级别的皮疹患者有缓解，缓解的中位时间为59.5天，而在TITAN研究中缓解中位时间为100天。
阿帕他胺相关的皮肤不良事件多数为轻中度，在采取适当治疗后可缓解或消退，极少情况下出现严重皮肤反应，需要立刻停止使用阿帕他胺，并不可再使用本药，患者需立刻住院治疗。因此，为提高阿帕他胺治疗的安全性和用药依从性，用药前医护人员应积极与患者沟通，加强患者教育，早期识别并及时处理皮肤不良反应提升患者的药物治疗获益，提高患者的生活质量。
参考文献：
Clegg NJ, Wongvipat J, Joseph JD,et al. ARN-509: a novel antiandrogen for prostate cancer treatment. Cancer Res,2012,72(6):1494-1503
Smith MR, Saad F, Chowdhury S,et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med,2018,378(15):1408-1418
Chi KN, Agarwal N, Bjartell A,et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med,2019,381(1):13-24
Uemura H, Koroki Y, Iwaki Y,et al. Skin RASh following Administration of Apalutamide in Japanese patients with Advanced Prostate Cancer: an integrated analysis of the phase 3 SPARTAN and TITAN studies and a phase 1 open-label study. BMC Urol,2020,20(1):139-150
陈玲玲
主任医师，副教授，苏州市立医院皮肤科副主任，南京医科大学硕导。姑苏卫生青年拔尖人才。中国中药协会皮肤病药物研究专业委员会常委及荨麻疹学组委员，中国医师协会皮肤科医师分会第五届委员会罕见病遗传病专业委员会（学组）委员，中国罕见病联盟皮肤罕见病专业委员会委员，中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会青年委员，中国康复医学会皮肤病专业委员会AD学组委员，江苏省医学会变态反应分会委员会委员、江苏省医师协会皮肤科医师分会第三届继续教育学组委员，江苏省医学会皮肤性病学分会第十一届皮肤性病学组委员，江苏省预防医学会皮肤性病专业委员会委员，苏州市医学会变态反应学会常委、苏州市中西医结合学会皮肤性病专业委员会委员。兼任《中华皮肤科杂志》通讯编委，《皮肤科学通报》编委，《中华临床免疫和变态反应杂志》中青年编委，JACI中文版皮肤过敏专刊编委。2015年-2016年以高级访问学者身份在美国Mayo Clinic工作一年，从事博士后研究工作。
出诊单位：苏州市立医院本部皮肤科
出诊时间：周一至周三全天
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